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铁死亡(Ferroptosis)是一种铁离子依赖性的细胞死亡方式。它与机体的多种疾病(如肿瘤、帕金森等)相关,因此,抑制铁死亡可为这些疾病的治疗提供新的契机。目前,已报道的铁死亡抑制剂(如Ferrostatin-1),多为人工合成品。这些合成抑制剂与人体细胞不兼容,表现出一定的细胞毒性;因此,寻找安全高效的铁死亡抑制剂,成为近年来的研究热点。
广州中医药大学陈东风、李熙灿课题组将目光投向了传统的中草药。发现存在于中药老鹳草中的老鹳草素,一种天然鞣质,能高效地抑制骨髓间充质干细胞(bmMSC)的铁死亡。该研究用Erastin创建铁死亡模型。经Erastin处理后的干细胞,再加入老鹳草素。通过对比,发现细胞的脂质过氧化(LPO)水平明显下降,细胞存活率明显提升。这提示,老鹳草素具有显著的铁死亡抑制剂活性。
为了进一步探讨其铁死亡抑制机制,该课题组将老鹳草素进行了一系列体外抗氧化测试。结果表明,老鹳草素在LPO自由基清除和铁络合两方面都展现出很高的活性,这提示:二者可能是老鹳草素的抑制铁死亡途径。这两种主要途径的实现又归因于以下三点:第一,鞣质老鹳草素含有许多酚羟基,这些酚羟基可以有效地清除LPO;第二,酚羟基主要以六羟基二苯甲酰基(HHDP)和脱氢六羟基二苯甲酰基(DHHDP)的两种结构单元存在。这两种结构单元具有很大的空间位阻,不仅能提高分子的拥挤程度,还能改变了葡萄糖吡喃环的构象,从而,提高整个分子的能量,第三,这两种结构单元,由于将酚羟基聚拢一块,所以,有利于络合铁离子。
另一方面,也正由于HHDP和DHHDP结构单元具有很大的空阻,所以,阻碍了老鹳草素发生自由基加合的可能。事实上,在UHPLC-ESI-Q-TOF-MS/MS分析中,检测不到相关的加合产物。这预示:一旦老鹳草素进入人体细胞,将很难与细胞中的生物分子(及其自由基中间体)相交联。这减少了生物分子产生突变、癌变的风险。因此,老鹳草素被认为是安全高效的天然铁死亡抑制剂。
本文对研究其他含HHDP和DHHDP的鞣质,也有借鉴意义。
论文信息:
Ferroptosis-InhibitoryEffectandPossibleMechanismsofEllagitanninGeraniin
Dr.BanChen,Prof.XicanLi,Dr.JieLiu,YulingLi,WanjianDai,YingciChen,Prof.DongfengChen
本文的第一作者是广州中医药大学博士研究生陈班。
ChemistryOpen
DOI:10./open.
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